Новое исследование, возможно, раскрыло тайну болезни Крона - типа воспалительного заболевания кишечника, при котором иммунная защита, призванная атаковать вторгшиеся микроорганизмы, вместо этого ошибочно нацеливается на собственный пищеварительный тракт.
Норовирусная инфекция, распространенная инфекция, вызывающая рвоту и диарею, является одной из нескольких вирусных и бактериальных инфекций, которые, как считается, провоцируют начало заболевания у людей с болезнью Крона, но специалисты до сих пор не выяснили почему.
Вот, что удалось выяснить:
1. В ходе прошлых исследований было установлено, что определенная генетическая мутация присутствует у большинства людей с этим заболеванием.
Эта мутация делает клетки слизистой оболочки кишечника (клетки Панета) более уязвимыми к повреждениям. Однако загадка снова стала еще более сложной, когда выяснилось, что, например, половина всех американцев имеют эту же генетическую мутацию, повышающую риск, но болезнь Крона развивается менее чем у полумиллиона человек.
2. Новая работа, опубликованная 5 октября в журнале Nature, впервые показала, что у здоровых людей лимфоидные клетки, называемые интраэпителиальными лимфоцитами, экспрессируют белок под названием ингибитор апоптоза 5 (API5), который дает сигнал иммунной системе остановить атаку на клетки слизистой оболочки кишечника. Этот белок создает дополнительный слой защиты от иммунного повреждения, поэтому даже люди с мутацией могут иметь здоровый кишечник.
Однако исследователи также обнаружили, что норовирусная инфекция блокирует выделение лимфоцитами API5 у выведенных мышей с формой болезни Крона, уничтожая при этом клетки слизистой оболочки кишечника.
3. Исследование, проведенное под руководством специалистов из Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета, подтверждает теорию о том, что API5 защищает большинство людей с мутацией от заболевания до тех пор, пока второй пусковой механизм (такой как норовирусная инфекция) не подтолкнет некоторых из них к развитию заболевания.
4. В экспериментах на мышах, генетически модифицированных для получения мутации, связанной с болезнью Крона у людей, мыши, получившие инъекцию API5, выжили, в то время как половина мышей из группы не получившей инъекцию погибли.
Это подтвердило идею о том, что белок защищает клетки кишечника, утверждают авторы исследования. В тканях человека исследователи обнаружили, что у пациентов с болезнью Крона в тканях кишечника было в 5-10 раз меньше интраэпителиальных лимфоцитов, продуцирующих API5, чем у людей без этого заболевания.
5. В другой серии экспериментов исследователи создали органоподобные структуры из тканей, полученных от людей с положительным результатом анализа на мутацию. Примечательно, что эти структуры состояли только из клеток слизистой оболочки кишечника. Затем исследовательская группа добавила API5 в этот «мини-кишечник» и обнаружила, что эта процедура защищает клетки слизистой оболочки. Кроме того, добавление интраэпителиальных лимфоцитов, продуцирующих API5, также защищало слизистую оболочку кишечника.
Норовирусная инфекция, распространенная инфекция, вызывающая рвоту и диарею, является одной из нескольких вирусных и бактериальных инфекций, которые, как считается, провоцируют начало заболевания у людей с болезнью Крона, но специалисты до сих пор не выяснили почему.
Вот, что удалось выяснить:
1. В ходе прошлых исследований было установлено, что определенная генетическая мутация присутствует у большинства людей с этим заболеванием.
Эта мутация делает клетки слизистой оболочки кишечника (клетки Панета) более уязвимыми к повреждениям. Однако загадка снова стала еще более сложной, когда выяснилось, что, например, половина всех американцев имеют эту же генетическую мутацию, повышающую риск, но болезнь Крона развивается менее чем у полумиллиона человек.
2. Новая работа, опубликованная 5 октября в журнале Nature, впервые показала, что у здоровых людей лимфоидные клетки, называемые интраэпителиальными лимфоцитами, экспрессируют белок под названием ингибитор апоптоза 5 (API5), который дает сигнал иммунной системе остановить атаку на клетки слизистой оболочки кишечника. Этот белок создает дополнительный слой защиты от иммунного повреждения, поэтому даже люди с мутацией могут иметь здоровый кишечник.
Однако исследователи также обнаружили, что норовирусная инфекция блокирует выделение лимфоцитами API5 у выведенных мышей с формой болезни Крона, уничтожая при этом клетки слизистой оболочки кишечника.
3. Исследование, проведенное под руководством специалистов из Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета, подтверждает теорию о том, что API5 защищает большинство людей с мутацией от заболевания до тех пор, пока второй пусковой механизм (такой как норовирусная инфекция) не подтолкнет некоторых из них к развитию заболевания.
4. В экспериментах на мышах, генетически модифицированных для получения мутации, связанной с болезнью Крона у людей, мыши, получившие инъекцию API5, выжили, в то время как половина мышей из группы не получившей инъекцию погибли.
Это подтвердило идею о том, что белок защищает клетки кишечника, утверждают авторы исследования. В тканях человека исследователи обнаружили, что у пациентов с болезнью Крона в тканях кишечника было в 5-10 раз меньше интраэпителиальных лимфоцитов, продуцирующих API5, чем у людей без этого заболевания.
«Наши результаты дают новое представление о ключевой роли ингибитора апоптоза 5 в развитии болезни Крона. Эта молекула может стать новой мишенью для лечения этого хронического аутоиммунного заболевания», - говорит Ю Мацузава-Ишимото, гастроэнтеролог и ведущий автор исследования.Он отмечает, что существующие методы лечения, которые работают путем подавления иммунной системы, подвергают пациентов высокому риску инфекций и часто становятся менее эффективными после нескольких лет применения. Метод лечения, направленный на API5, добавляет он, может предотвратить эти проблемы.
5. В другой серии экспериментов исследователи создали органоподобные структуры из тканей, полученных от людей с положительным результатом анализа на мутацию. Примечательно, что эти структуры состояли только из клеток слизистой оболочки кишечника. Затем исследовательская группа добавила API5 в этот «мини-кишечник» и обнаружила, что эта процедура защищает клетки слизистой оболочки. Кроме того, добавление интраэпителиальных лимфоцитов, продуцирующих API5, также защищало слизистую оболочку кишечника.
«Результаты нашего исследования помогают объяснить, почему генетические связи с болезнью Крона гораздо шире, чем фактическое число людей, страдающих этим заболеванием», - отмечает Мацузава-Ишимото.Хотя авторы исследования получили белок API5 из тканей человека, а не грызунов, пока неясно, можно ли безопасно применять этот инъекционный метод лечения у людей. Далее исследовательская группа планирует изучить долгосрочные последствия применения инъекций API5, чтобы лучше понять, может ли этот перспективный метод лечения эффективно справиться с болезнью Крона, которая может рецидивировать в течение длительного периода времени.
«Наше исследование показывает, что когда норовирус инфицирует людей с ослабленной способностью вырабатывать ингибитор апоптоза 5, он смещает баланс в сторону полноценного аутоиммунного заболевания».
